Potrzeba
%201.webp)
Strategia pojedynczego leku („Magic Bullet”) nie jest odpowiednia do leczenia chorób przewlekłych.
Tradycyjnie leki zostały zaprojektowane w celu ukierunkowania na pojedynczą jednostkę biologiczną „magiczną kulę”, zwykle białko (tzw. „on-target”), o wysokiej selektywności w celu uniknięcia wszelkich niepożądanych skutków wynikających z błędnego ukierunkowania innych celów biologicznych („off-target”).
Na tej podstawie koncepcja leków oddziałujących z wieloma celami jest od dawna określana jako niepożądana, ponieważ była z natury związana z niekorzystnymi skutkami ubocznymi. Jednak złożoność chorób przewlekłych, takich jak rak, zaburzenia immunologiczne, choroby psychiczne i choroby sercowo-naczyniowe, wyraźnie pokazała, że takie leki jednodocelowe są niewystarczające do osiągnięcia efektu terapeutycznego.
Choroby infekcji, neurodegeneracji (takie jak choroby Alzheimera i Parkinsona) oraz nowotwory złośliwe (nowotwory) mają złożone i zróżnicowane czynniki sprawcze, w których poszukiwane są leki lub przynajmniej leczenie, są złożone, obejmujące wiele potencjalnych wad struktury, funkcji lub regulacji zaangażowanych komórek.
Równolegle dowiedzieliśmy się, że cząsteczki trafiające w więcej niż jeden cel mogą mieć w zasadzie bezpieczniejszy profil w porównaniu do cząsteczek jednocelowych. W związku z tym istnieje potrzeba podejścia „wieloskładnikowego/wielodocelowego” obejmującego kontrolę nad wieloma lokalizacjami docelowymi w celu opracowania skuteczniejszych terapii ukierunkowanych na choroby oporne i złożone.
Społeczność odkrywców leków zarówno w środowisku akademickim, jak i firmach biotechnologicznych/farmaceutycznych wskazuje na taką potrzebę, ponieważ mnóstwo leków „wieloskładnikowych/wielodocelowych” jest już dostępnych na rynku. Jako wyraźny dowód takiego sukcesu translacyjnego leków wielodocelowych do kliniki jest analiza przeprowadzona przez US Food and Drug Administration (FDA) - zatwierdzone nowe jednostki molekularne (NME) w latach 2015-2017 (status wrzesień 2017), leki biotechnologiczne (duże cząsteczki - białka, peptydy i przeciwciała monoklonalne) stanowią 31% nowych NME, prawie zbliżając się do liczby pojedynczych leków o małych cząsteczkach (34%), które opierają się na przesłanka spersonalizowanego leczenia. Chociaż liczba małych cząsteczek jednodocelowych (34%) jest nadal większa niż w przypadku leków wielodocelowych (21%), liczba tych ostatnich stale rośnie w porównaniu z poprzednimi latami (16%). Jeśli jednak poszerzymy nasz pogląd i rozum w zakresie ogólnej polifarmakologii, możemy dodać razem 21% leków wielodocelowych i nowo zatwierdzonych kombinacji terapeutycznych (10%). W ten sposób całkowity odsetek leków wieloskładnikowych/wielodocelowych (31%) zbliża się do pojedynczych leków o małych cząsteczkach (34%), wspierając atrakcyjność strategii polifarmakologicznych, zwłaszcza w niektórych obszarach terapeutycznych, takich jak środki przeciwzakaźne, układ nerwowy i przeciwnowotworowe.
Nasze rozwiązanie
%201.webp)
W najbliższej przyszłości oczekujemy, że naukowcy zaprojektują wieloskładnikowe/wielodocelowe związki o specyficznym i dobrze zdefiniowanym polifarmakologicznym mechanizmie działania, wykorzystując badania obliczeniowe lub po prostu wykorzystując racjonalne obserwacje, aby zapewnić rozwiązanie obecnego kryzysu produktywności, przed którym stoi społeczność naukowa zaangażowana w odkrywanie i rozwój leków.
W przypadku terapii wieloskładnikowych/wielocelowych małe związki są z natury bardziej odpowiednie niż większe cząsteczki. Podejścia polifarmakologiczne nie są dobrze wyposażone, szczególnie na wczesnych etapach odkrywania leków.
W Innox kładziemy nacisk na klinicznie i biologicznie zatwierdzone cele chorobowe i projektujemy „inteligentne” kandydatów na leki zawierające jeden lub więcej związków lub fragmentów potwierdzonych już powiązań z tymi celami, zwiększając nasze szanse na sukces w testach eksperymentalnych zarówno in vitro, jak i in vivo, zwiększając tym samym sukces projektowania leków złożonych, a tym samym zmniejszając koszty i czas opracowywania w porównaniu z konwencjonalnymi metodami opracowywania leków syntetycznych i biologicznych.
Naszym źródłem związków lub cząsteczek są rośliny, które mają szeroki zakres różnorodności wielowymiarowych struktur chemicznych o zdolnościach modyfikujących funkcje biologiczne. Wśród leków przeciwnowotworowych zatwierdzonych w okresie około 1940—2002 około 54% pochodziło z roślin.
Ich skuteczność jest związana ze złożonością ich dobrze zorganizowanych trójwymiarowych właściwości chemicznych i sterycznych, które oferują wiele zalet pod względem wydajności i selektywności celów molekularnych. Jako udany przykład opracowywania leków z roślin, artemizynina i jej analogi są obecnie szeroko stosowane w leczeniu przeciwmalarii. W przypadku leków przeciwnadciśnieniowych, gdzie około 64% nowo syntetyzowanych leków ma swoje pochodzenie w roślinach.
Kolejną zaletą, którą Innox chce wykorzystać w zakresie opracowywania leków, jest „synergizm” projektowania wielu związków lub cząsteczek w jednym leku; to znaczy, często wiele składników odgrywa rolę synergiczną, która jest większa niż pojedynczy lek, ponieważ tryb „1 choroba, 1 cel, 1 lek” nie może skutecznie leczyć niektórych złożonych chorób, takich jak rak, choroby neurodegeneracyjne, choroby sercowo-naczyniowe i cukrzyca.
Tak więc w Innox przenosimy leczenie na tryb „wieloskładnikowy i wielocelowy” dla terapii skojarzonych.
Nasz cel
%201.webp)
Rak i choroby neurodegeneracyjne stanowią jedną z najbardziej przewlekłych dolegliwości fizjologicznych. Starzenie się, charakteryzujące się pogorszeniem funkcji fizjologicznych niezbędnych do przeżycia i płodności, jest uważane za główny czynnik ryzyka tych zaburzeń.
Rak jest związany z uogólnionymi cechami charakterystycznymi, takimi jak utrzymanie sygnalizacji proliferacyjnej, unikanie supresorów wzrostu, odporność na śmierć komórek, nabywanie replikacyjnej nieśmiertelności, indukcja angiogenezy oraz aktywacja inwazji i przerzutów. Co ciekawe, obecne badania wskazały parametry, takie jak deregulowana energia komórkowa i unikanie niszczenia odporności, jako istotne cechy charakterystyczne. Na te cechy wpływa niestabilność genomu, mutacje i/lub zapalenie promujące nowotwór.
Neurodegeneracja charakteryzuje się dysfunkcją i utratą neuronów, upośledzeniem plastyczności synaptycznej, proteinopatiami, które obejmują nieprawidłowo sfałdowany amyloid-β (Aβ) i tau w chorobie Alzheimera (AD), α-synukleiną w chorobie Parkinsona (PD).
Istnieje znaczne nakładanie się genów regulowanych w górę w chorobach neurodegeneracyjnych i obniżonych w raku, a między genami regulowanymi w dół w chorobach neurodegeneracyjnych i regulowanymi w górę w raku.
Wiele szlaków sygnalizacyjnych, które regulują śmierć i przeżycie komórek, zostało dobrze zbadanych w genezie nowotworów, w tym uszkodzenia DNA, aberracje cyklu komórkowego, stany zapalne, odporność i stres oksydacyjny; obecnie wykazano, że szlaki te są również związane z chorobami neurodegeneracyjnymi.
Wygenerowano znaczącą wiedzę na temat wspólnych lub odrębnych ról nakładających się cząsteczek, które zostały znacząco skorelowane z patofizjologią zarówno chorób nowotworowych, jak i neurodegeneracyjnych, takich jak p53, cyklina D, cyklina E, cyklina F i fosfataza białkowa 2A (PP2A).
Badając te szlaki sygnałowe i nadmierne zapalenie, Innox koncentruje się na opracowywaniu leków ukierunkowanych na raka i choroby neurodegeneracyjne jest naturalnym postępem. W szczególności kładziemy nacisk na zatrzymanie, zapobieganie lub spowolnienie cyklu prozapalnego w celu zatrzymania postępu choroby.
